技术背景

癌症一直是人类难以攻克的医学难题,也是人类健康面临的主要问题。近年来,免疫学、细胞生物学和分子生物学等前沿生物科学分支的发展,使人类对细胞的形态结构及作用机理有了深入的了解。21世纪初,组成人体免疫系统最重要部分的细胞免疫作用机制被逐渐阐明,使得人类在免疫疗法治疗肿瘤方面取得重大突破。

癌症免疫治疗是通过激活免疫细胞,特异性地清除癌症微小残留病灶或明显抑制癌症细胞增殖。这种治疗方法具有作用期长和副作用小等优点,被称为现代癌症治疗的第4 种模式。最近几年,癌症免疫治疗获得了不少进展,《Science》杂志把癌症免疫治疗列为2013年的重大科学突破。过继性细胞免疫治疗是癌症治疗的一种强有力的手段,采用体外大量扩增免疫细胞和增加免疫细胞功能的方法来进癌症该治疗。已有多项临床试验分别检验了不同的过继性细胞免疫治疗策略对癌症的疗效,其中多种方法显示出令人鼓舞的结果。

CAR-T细胞疗法

嵌合抗原受体(Chimeric Antigen Receptor, CAR)是经人工改造的受体,可将任意的特异性受体嫁接到免疫效应细胞上。CAR-T细胞疗法是一种全新的免疫治疗方法,通过提取患者体内T淋巴细胞,对其进行“教育并训导”(即设计并嵌合特异的肿瘤抗原受体),“教会”其去攻击体内的癌细胞,并使这些改造后的免疫细胞在体外培养扩增后,输入患者体内,达到特异性识别和攻击杀伤肿瘤细胞的效果,有如“细胞导弹”,能精确“点射”肿瘤细胞。目前CAR-T细胞已经在治疗复发或难治性的急性淋巴细胞白血病、非霍奇金淋巴瘤等血液系统恶性肿瘤方面,取得十分显著效果,治愈率可达80%~90%。Kymriah和Yescarta两种靶向CD19的CAR-T细胞疗法已经获得美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA) 和欧盟EMA的批准用于治疗血液系统恶性肿瘤。然而CAR-T细胞治疗的安全性和费用是两个有待解决的重大问题。在安全性方面,CAR-T细胞治疗具有细胞因子风暴和靶向/脱靶毒性的风险 。

2020年2月5日,MD Anderson癌症中心在世界顶级医学杂志《新英格兰医学杂志》上发表了一篇CAR-NK I/II 期临床试验结果论文:研究者用异体抗CD19 CAR-NK细胞治疗了11位非霍奇金淋巴瘤或慢性淋巴细胞白血病的患者,8人(73%)获得了客观缓解率,其中7人为完全缓解,无细胞因子风暴(CRS)、无移植物抗宿主病(GvHD)、无神经毒性发生。由于同时解决了安全性和应用异体CAR细胞从而降低费用两大问题,这篇文章引起了肿瘤治疗领域的轰动,癌症治疗研发的焦点很快从CAR-T转移到了CAR-NK,众多资本纷纷投向正在研发的CAR-NK项目。

目前,世界大多数CAR免疫细胞都是采用病毒转染的方法。虽然逆转录病毒、慢病毒在科研领域已应用多年,但容易产生逆转录病毒转导相关的插入突变并影响原代NK细胞活力,药审机构对于病毒安全性的担忧一直存在。因此,人们把眼光投向了非病毒的转染方法。非病毒的转染方法虽然安全性高于病毒转染,但不仅转染难度高,CAR表达的比例和强度也都是技术难点。